1979年，主演第一部无线电视剧作品《四眼神探》。

1980年，他参演第一部电影《灰灵》，片中他不但是一个演员，还担任导演以至监制。

1984年，凭借在电影《失婚老豆》中的出色演出，首次提名香港电影金像奖（第4届）最佳男主角奖。

1985年，郑则仕筹划自编、自导、自演一部温馨而悲情的故事片《何必有我》，主人公是一个命运多蹇的弱智少年“肥猫”，这是他拍的第40部片子，也是头一次不饰演喜剧。同年，摘取了第5届香港电影金像奖最佳男主角桂冠并获得评审团大奖两项重要荣誉。

1988年，他找来张曼玉等演员，拍摄《何必有我》续集《肥猫流浪记》。

1992年，与李修贤、任达华、李子雄联袂主演电影《四大探长》，在片中饰演一个警队探长。

1993年，与成龙、伍咏薇、罗家英、卢惠光、柯受良共同主演电影《重案组》，饰演一个贪污探员。同年，参与无线电视剧《龙兄鼠弟》的演出。

1994年，在李连杰主演的《中南海保镖》中饰演一个警队沙展梁鉴波。

1996年，他在香港导演赵崇基推出电影《三个受伤的警察》饰演夺命甘。同年，他再获香港电影金像奖最佳男主角。

1997年，因“肥猫”的成功引起了电视界人士的重视，香港亚洲电视台即借势邀请郑则仕出演电视连续剧《肥猫正传》并饰演弱智少年肥猫。

1999年，与江美仪、何家劲、鲍起静、苗侨伟联袂主演电视剧《肥猫正传》的续集《肥猫正传Ⅱ》。

2002年，与郝蕾、关礼杰、斯琴高娃、鲍起静共同主演电视剧《肥猫寻亲记》，饰演男主角肥猫。同年，与袁咏仪、恬妞、黄日华、林湘萍共同主演电视剧《法内情》，饰演资深师爷罗又大。

2004年，与陈炜、金沛辰、鲍起静、段秋旭联袂主演古装剧《三宝医馆》，饰演为人忠厚、医术高超的三宝。

2005年，与舒淇、霍建华、李俊锋、于荣光合作主演古装电视剧《风尘三侠之红拂女》，饰演目空一切且心狠手辣的隋朝大司空杨素。

2008年，香港无线电视翡翠台推出时装剧集《金石良缘》，饰演对人热心、乐于助人的金石。

2010年，在张孝正执导的浪漫爱情电视剧《爱情可以有》，饰演钱啸的父亲。

2011年，与于荣光、王力可、谢君豪联袂主演革命史诗题材剧《护国军魂传奇》，饰演民国大总统袁世凯。

2012年，与姚芊羽、辛柏青、王一楠，王大治共同主演当代都市剧《媳妇的美好宣言》，饰演老卫。同年，与潘长江，鲍国安，巩汉林、陈浩民联袂主演电视剧《聪明小空空》，饰演金如山。

2015年，与林峯、张晓龙、张檬、斓曦联袂主演古装武侠剧《陆小凤与花满楼》，饰演霍休。同年，还出演谍战电影《王牌》。