1977年，万梓良拍摄了武侠电视连续剧《三少爷的剑》，他在剧中出演谢晓峰一角，这也是万梓良的第一部作品。1979年，出演许鞍华执导的电影《疯劫》。

1985年，他主演了电视剧《薛仁贵征东》，并饰演了薛仁贵。1986年，他与郑裕玲、刘嘉玲、吴启华主演了电视剧《流氓大亨》，成为当时的收视冠军。

1988年，主演台湾导演蔡扬名的《大头仔》（又名《大哥大》），饰吴进成，获第二十五届台湾金马奖最佳男主角奖，次年获第三十三届亚太影展杰出演技成就奖。同年出演王家卫的《旺角卡门》，获第八届香港金像奖最佳男配角提名。

1990年，万梓良主演了电影《赌王》，他在影片中出演男二号“田中”。同年出演《兄弟珍重》，获第二十七届台湾电影金马奖最佳男主角提名。

1993年，万梓良在《龙兄鼠弟》中饰演一个偏执狂医生，经常对付饰演杀人犯的郑则士。这部作品也是香港TVB1993年度的台庆剧。

1997年，与郑伊健、陈小春主演了电影《古惑仔之战无不胜》系列，并在饰演了洪兴老大蒋天养。

20世纪90年代末万梓良在香港之演出开始减少，在1995年主演的《万里长情》是他在无线最后的作品。在剧中万梓良饰演李长旺，李长旺最终因为朋友的背叛背井离乡，过着为奴的生活。万梓良与周润发